Cercetătorii de la USC Keck au dezvoltat un nou tip de celule CAR T, denumite STEM, care au demonstrat o eficiență remarcabilă în eliminarea tumorilor la șoareci, având în același timp efecte toxice reduse și o protecție mai bună împotriva recidivelor, oferind astfel noi speranțe pentru viitorul imunoterapiei.
O terapie care nu doar distruge celulele canceroase, ci rămâne activă în organism, îndreptându-se spre reacționarea în cazul revenirii bolii, ar putea transforma radical abordarea tratamentului cancerului. Cercetătorii au creat o nouă generație de celule CAR-T, iar rezultatele preliminare obținute în laborator pe modele animale sunt promițătoare pentru viitoarele tratamente oncologice. Deși studiile sunt încă la început, speranțele pentru pacienții cu tipuri de cancer greu tratabile sunt mari.
Ce nu știm încă despre limitele actuale ale terapiei CAR T
Celulele CAR-T au revoluționat tratamentul anumitor cancere de sânge, precum leucemiile sau anumite limfoame. Procedura implică extragerea limfocitelor T de la pacient, modificarea lor genetică pentru a recunoaște anumite receptori antigenici de pe celulele tumorale și reintroducerea lor în organism pentru a lupta împotriva tumorii. Această terapie celulară CAR-T a devenit un standard în imunoterapia modernă.
Cu toate acestea, această terapie prezintă două provocări majore. În primul rând, recidiva este frecventă: între 30 și 50% dintre pacienți experimentează o revenire a bolii în primul an. În al doilea rând, există riscul apariției reacțiilor imune severe, cunoscute sub numele de „furtună de citokine”, care pot pune viața în pericol și pot afecta sistemul imunitar pe termen lung.
Aceste dificultăți apar deoarece celulele CAR-T disponibile în prezent nu rămân suficiente timp în organism pentru a preveni recidiva. De asemenea, unele celule canceroase devin greu de recunoscut, prezentând mai puține semnale pentru a fi identificate. Mecanismul de activare al acestor celule poate genera reacții toxice intense, limitând astfel utilizarea lor pe scară largă.
Cum funcționează mecanismul intern al noii tehnologii
Echipa de la Universitatea California de Sud (USC) Keck a ales să modifice nu partea celulei CAR-T care recunoaște cancerul, ci mecanismul intern care o activează. Toate celulele CAR-T aprobate până acum utilizează o proteină numită CD3G pentru activare. Deși eficientă, această proteină prezintă limitări în terapia cu celule CAR-T.
Cercetătorii au căutat o alternativă mai sigură și au analizat molecule implicate în etapele inițiale ale activării celulelor T. Astfel, au identificat proteina ZAP70, capabilă să activeze celulele imune eficient, dar fără a le suprastimula. După testarea mai multor variante, fragmentul denumit ZAP327 a oferit cel mai bun echilibru între eficacitate și siguranță.
Astfel a fost dezvoltată tehnologia STEM, prescurtare de la „Synthetic TCR signaling for Enhancing Memory T cells”. Practic, cercetătorii au înlocuit CD3G cu ZAP327 în structura internă a celulelor CAR-T, creând un nou tip de celule cu un mecanism inovator de activare a sistemului imunitar.
Rezultate care oferă speranțe în testele preclinice
Testele efectuate pe șoareci cu cancer au demonstrat că noile celule CAR-T STEM elimină celulele tumorale cel puțin la fel de eficient ca terapiile existente, uneori chiar și mai bine. Un aspect important este că aceste celule au rezistat mai mult timp în organism, ceea ce ar putea îmbunătăți răspunsul la tratament.
Supraviețuirea prelungită se datorează faptului că celulele STEM au menținut un „fenotip de celule T cu memorie”, fiind astfel pregătite să reacționeze în cazul revenirii bolii. Acest lucru ar putea reduce riscul de recidivă după tratament, inclusiv la pacienții cu leucemii și limfoame.
Un avantaj semnificativ este capacitatea acestor celule de a recunoaște și elimina tumori care prezintă foarte puține antigene la suprafață. Aceste tumori solide sunt greu detectabile de terapiile CAR-T clasice, însă celulele STEM le-au putut distruge mai eficient, deschizând astfel noi perspective pentru terapia cu celule CAR-T.
Un pas înainte pentru siguranța pacienților
Un alt beneficiu major este reducerea toxicității. În testele pe șoareci, celulele STEM au generat mai puține citokine, molecule ce declanșează răspunsul imun. O cantitate mai mică de citokine înseamnă un risc mai scăzut de reacții adverse severe pentru pacienți.
Rongfu Wang, profesor la Keck și autor senior al studiului, a afirmat: „Toxicitatea este o problemă semnificativă în imunoterapia cu celule CAR T, iar reducerea substanțială a eliberării de citokine ar putea face terapia mai sigură și mai ușor tolerabilă pentru pacienți.”
Xin Liu, cercetător postdoctoral și autor principal al studiului, a declarat: „Am descoperit că celulele noastre CAR T pot distruge celulele canceroase cel puțin la fel de bine ca terapiile CAR T aprobate de autoritățile de reglementare, dar cu mai puține efecte adverse toxice.”
Ce urmează după aceste rezultate încurajatoare
Rezultatele publicate în Science Translational Medicine sunt promițătoare, însă următorul pas este testarea acestei tehnologii în studii clinice pe oameni. Echipa de la Keck pregătește un studiu clinic pentru a verifica dacă beneficiile se mențin și la pacienți cu diverse tipuri de cancer.
Cercetătorii lucrează, de asemenea, la dezvoltarea unor celule STEM capabile să recunoască mai multe semnale de pe suprafața celulelor canceroase, cu scopul de a spori precizia tratamentului și de a limita riscul afectării celulelor sănătoase. Acest lucru ar putea transforma terapia cu celule CAR-T într-o soluție eficientă pentru distrugerea celulelor canceroase rezistente.
Tehnologia STEM este de asemenea testată în combinație cu terapia TCR-T, o altă formă de imunoterapie ce ar putea fi eficientă împotriva cancerele solide. Obiectivul este de a obține tratamente mai eficiente și mai puțin toxice, atât pentru cancerele de sânge, cât și pentru cele solide.
Deși drumul până la utilizarea clinică este lung, aceste celule CAR-T reproiectate ar putea oferi soluții pentru două dintre cele mai mari provocări ale terapiei actuale: recidiva și toxicitatea. Dacă rezultatele se vor confirma în studiile clinice, ar putea marca o nouă etapă în tratamentul cancerului.
